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O diabetes tipo 2 (anteriormente diabetes mellitus de início na maturidade ou não-insulino-dependente) é uma das doenças crônicas mais comuns, afetando cerca de 6% da população dos Estados Unidos (aproximadamente 16 milhões de pessoas) [1]. Fenotipicamente, cerca de 95% das pessoas com diabetes mellitus têm diabetes tipo 2 [2]. Esta afecção, contudo, é extremamente heterogênea (Fig. 6-1). Aproximadamente 10% dos pacientes têm diabetes tipo 1 de início tardio; outros 5%, aproximadamente, desenvolvem diabetes como resultado de raros defeitos monogênicos na secreção de insulina ou na ação da insulina. Os demais pacientes têm diabetes tipo 2 da "variedade comum". Prevê-se que o número de pessoas com diabetes tipo 2 no mundo inteiro aumentará de 135 milhões para mais de 300 milhões em 2025, com a maior parte deste crescimento ocorrendo nos países em desenvolvimento. A prevalência do diabetes tipo 2 nos Estados Unidos aumentou rapidamente durante os últimos 50 anos (Fig. 6-2) e é maior nas populações minoritárias, inclusive negros, hispânicos e, em especial, americanos aborígenes. Entre os índios Pima do Arizona, 50% dos adultos com mais de 35 anos de idade têm a doença [3]. Em todas as populações, a prevalência aumenta com a idade; nos brancos, a prevalência atinge 20% na idade de 80 anos [2] (Fig. 6-3). A patogênese do diabetes tipo 2 envolve a interação de fatores genéticos e ambientais (adquiridos) que afetam adversamente a secreção de insulina (função de célula b pancreática) e as respostas tissulares à insulina (sensibilidade à insulina) (Fig. 6-4). Tanto o comprometimento da função da célula b quanto a resistência à insulina estão presentes antes do início do diabetes tipo 2 e são preditivos de seu desenvolvimento subseqüente [4-7]. O diabetes tipo 2 é um distúrbio poligênico [8]; os efeitos aditivos de um número ainda desconhecido de polimorfismos genéticos (fatores de risco) são necessários para o desenvolvimento da doença, embora eles possam não ser necessariamente suficientes na ausência de fatores de risco ambientais (adquiridos) (Fig. 6-5). Embora as buscas por genes candidatos com base nas várias proteínas envolvidas na mediação da ação da insulina não tenham conseguido encontrar os genes diabéticos nesta categoria [8], é provável que esses fatores genéticos sejam elucidados à medida que o Projeto Genoma Humano avançar. Até agora, foram identificados apenas dois polimorfismos. Um deles envolve um polimorfismo de aminoácido (pro12 ala) no receptor-gama do proliferador de peroxissomo, que é expresso nos tecidos-alvo da insulina e células b pancreáticas e está envolvido na modulação dos efeitos da insulina [9]. O outro envolve o gene que codifica a calpaína-10, uma cistina protease que modula a secreção de insulina e os efeitos da insulina em tecido muscular e adiposo [10]. A importância dos fatores hereditários é destacada pelo fato de uma pessoa com ambos os pais ou com um gêmeo monozigótico com diabetes tipo 2 ter, durante a vida, um risco de até 80% de desenvolver este distúrbio [11]. Ter um dos pais ou um irmão com diabetes tipo 2 traz um risco de cerca de 30%, que representa um aumento de duas a quatro vezes acima do da população geral [12,13]. Comprometimento da função da célula b é o defeito detectável mais precoce em pessoas com tolerância normal à glicose que são geneticamente predispostas a desenvolver diabetes tipo 2 [6,7,14], eg, parentes em primeiro grau de indivíduos com diabetes tipo 2 (Fig. 6-8) [15]. A evidência mais forte origina de estudos de gêmeos monozigóticos em que um dos gêmeos tem diabetes tipo 2 enquanto o outro tem tolerância normal à glicose [16]. O gêmeo com tolerância normal à glicose tem cerca de 80% de chance de desenvolver diabetes tipo 2 e, portanto, pode ser considerado um verdadeiro indivíduo geneticamente pré-diabético. Todos os quatro estudos de tais pares de gêmeos constataram que o gêmeo com tolerância normal à glicose tinha função comprometida de célula b [16-19]; o único estudo que avaliou simultaneamente a sensibilidade à insulina constatou que ela era normal [16]. Fatores ambientais (adquiridos), entretanto, também são críticos para o desenvolvimento de diabetes já que, sem eles, os fatores genéticos podem ser insuficientes para causar diabetes tipo 2. Os fatores mais importantes são aqueles que influenciam a sensibilidade à insulina: obesidade (especialmente obesidade visceral), inatividade física, dietas ricas em gordura e pobres em fibras, tabagismo e peso baixo ao nascer (Fig. 6-6) [13,20-25]. Os ensaios clínicos intervencionais têm demonstrado consistentemente que o risco de desenvolvimento do diabetes tipo 2 pode ser reduzido em até 60% por restrição calórica, modificação de dieta e aumento de atividade física [26-30]. Embora a maioria dos pacientes (>90%) com diabetes tipo 2 clássico seja obesa (e, portanto, resistente à insulina), a maioria dos indivíduos obesos resistentes à insulina não é diabética. O que diferencia indivíduos obesos com e sem diabetes é a capacidade de compensar a resistência à insulina com um aumento na secreção de insulina (Fig. 6-7) [31]. Existem inúmeros exemplos na literatura em que o diabetes tipo 2 pode ocorrer unicamente como resultado de um comprometimento da secreção de insulina na ausência de resistência à insulina [32-40]. Na maioria das vezes, a resistência à insulina encontrada em pessoas com diabetes tipo 2 pode ser atribuída a fatores ambientais (adquiridos) como obesidade, inatividade física, dietas ricas em gordura e toxicidade de glicose e lípides [41]. Depois de se ligar ao receptor, a insulina dispara uma complexa série de eventos (Fig. 6-10). A resistência à insulina da obesidade está associada a números reduzidos de receptores de insulina, à atividade reduzida da quinase do receptor da insulina e à ativação reduzida das proteínas de sinalização da insulina e do transporte de glicose [42]. Defeitos quantitativamente semelhantes foram encontrados em indivíduos obesos com diabetes tipo 2 em comparação com indivíduos obesos sem diabetes tipo 2 [42]. Vários fatores podem estar envolvidos na resistência à insulina associada à obesidade: liberação alterada de ácidos graxos livres pelo tecido adiposo [43], fator-a de necrose tumoral [44], resistina [45], leptina [46], adipsina [47] e adiponectina [48], bem como acumulação de lípides nos órgãos-alvo da insulina [49, 50] (Fig. 6-11). Pessoas destinadas a desenvolver diabetes tipo 2 apresentam inicialmente tolerância à glicose diminuída (TGD), um estado caracterizado por hiperglicemia pós-prandial isolada (Figs. 6-12-6-14). No diabetes tipo 2, os desarranjos metabólicos básicos são os mesmos, exceto que a deterioração progressiva na função da célula b e uma modesta redução na sensibilidade à insulina agora resultam em superprodução de glicose pelo fígado e rim no estado pós-absortivo (ie, hiperglicemia de jejum) e comprometimento de seqüestro esplâncnico de glicose (formação de glicogênio) no estado pós-prandial [51,52]. A hiperglicemia de jejum está diretamente relacionada às taxas de produção de glicose (Fig. 6-15). Por causa do efeito de ação em massa da hiperglicemia e níveis predominantes de insulina, as taxas de utilização da glicose ainda estão, num senso absoluto, normais no diabetes tipo 2, embora a distribuição da captação tissular e os destinos metabólicos possam estar alterados (Fig. 6-16) [52]. Um diabetes mal controlado leva a complicações microvasculares(retinopatia, nefropatia e neuropatia) e a complicações macrovasculares(aterosclerose prematura). Ensaios clínicos intervencionais (como oDiabetes Control and Complications Trial, o UKPDS, o KumamotoStudy e o Stockholm Diabetes Intervention Study) [53-55] mostraramque as complicações microvasculares poderão ser prevenidas se os níveisde HbA1c forem mantidas abaixo de 7,0% (limite superior do normal,6,0%) (Fig. 6-7), ao passo que parece que níveis menores de HbA1c sãonecessários para prevenir complicações macrovasculares [56-58].Atualmente, existem melhores preparações de insulina e novos agentesorais cujos alvos específicos são a secreção comprometida de insulina e aresistência à insulina, que podem obter este grau de controle glicêmico(Fig. 6-18). Além disto, mudanças no estilo de vida (perda de peso, exercícios)e fármacos que reduzem a resistência à insulina podem reverter oTGD e prevenir sua progressão até o diabetes tipo 2. Por causa daprogressiva deterioração na secreção de insulina, a maioria dos pacientesque tinham inicialmente conseguido um controle sob um único agenteoral precisará de fármacos adicionais e até 50% poderão acabar precisandode alguma forma de terapia insulínica para manter um controle glicêmicoadequado [59-70].
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