Secreção de Insulina no Diabetes Tipo 2

FIGURA 1-17
Características secretórias da insulina no diabetes tipo 2. A, Perda da resposta secretória inicial da insulina a um desafio intravenoso de glicose à medida que aumenta a glicose plasmática em jejum em indivíduos que progridem do estado normal para o diabetes tipo 2 [25]. Deve-se notar que o comprometimento de respostas de insulina às glicoses pode ser observado mesmo antes que os níveis de glicose se elevem a níveis necessários para o diagnóstico de tolerância à glicose diminuída (níveis de glicose em jejum maiores ou iguais a 110 mg/dL). B, Preservação da secreção aguda de insulina em resposta a um pulso intravenoso de arginina no diabetes tipo 2 [26]. As respostas agudas de insulina à glicose foram perdidas nestes indivíduos. Estão também preservadas as respostas de insulina a uma variedade de secretagogos, entre eles o isoproterenol, as sulfoniluréias e o hormônio intestinal peptídio-1 semelhante ao glucagon.

FIGURA 1-17 (Continuação)
C, Perda de influência da glicose sobre a secreção de insulina estimulada pela arginina no diabetes tipo 2 [27]. As respostas secretórias de insulina a uma concentração de 350 mg/dL de glicose em indivíduos com diabetes tipo 2 foram semelhantes às resposta a uma concentração de 80 mg/dL de glicose em indivíduos controle. Entretanto, quando as concentrações de glicose em indivíduos controle foram aumentadas com infusões de glicose, as respostas insulínicas excederam em muito aquelas de indivíduos com diabetes tipo 2. Por ter sido constatado que indivíduos com diabetes tipo 2 têm uma massa de células b de aproximadamente 50% do normal, a resposta nestes indivíduos, que é de apenas cerca de 15% dos controles, sugere que a capacidade secretória para uma dada massa de células b esteja gravemente comprometida. (Adaptado de Ward et al. [27].)

FIGURA 1-18
Curva em U invertido da secreção de insulina durante a progressão do estado normal para diabetes tipo 2. Os níveis de insulina plasmática em jejum aumentam enquanto os níveis de glicose em jejum se elevam até a faixa de tolerância à glicose diminuída mas, então, caem à medida que o diabetes se desenvolve e se agrava. Um padrão semelhante pode ser encontrado nos níveis plasmáticos de insulina obtidos depois de um desafio com glicose oral ou com uma refeição. É provável que os níveis de insulina em ascensão espelham uma resposta compensatória à crescente resistência à insulina, enquanto os níveis em queda são indicativos de falência de células b, provavelmente através de uma combinação de função comprometida e massa reduzida de células b. (Adaptado de DeFronzo et al. [28].)

Perfis secretórios de insulina no estado de tolerância à glicose diminuída (TGD) (linha sólida) durante um teste oral de tolerância à glicose (TOTG). As respostas insulínicas aos 60 e 90 minutos podem ser maiores que aquelas encontradas nos pacientes controle (linha descontínua), que provavelmente reflete a influência combinada de maiores níveis de glicose nesses pontos temporais e resistência à insulina. Um ponto importante é que as respostas de insulina aos 30 minutos no TGD são caracteristicamente menores que normais, indicando a presença de uma redução no comprometimento precoce da supressão de glucagon que leva a uma supressão insuficiente da produção de glicose hepática, que contribui para os maiores níveis de glicose encontrados nos estágios tardios do TOTG. As respostas insulínicas iniciais encontradas após glicose oral são maiores que aquelas observadas após um desafio intravenoso de glicose. Acredita-se que isto se deva aos efeitos insulinotrópicos dos peptídios intestinais GLP-1 e GIP e mente a uma certa influência da ativação do sistema nervoso parassimpático. (Adaptado de Mitrakou et al. [29].)

(Veja a Lâmina Colorida)Depósitos amilóides em ilhotas no diabetes tipo 2. Nesta fotomicrografia de uma ilhota, as células contendo insulina são imunocoradas e pode-se observar uma deposição amilóide no espaço pericapilar. O amilóide encontrado numa alta proporção das ilhotas de pessoas com diabetes tipo 2 consiste em folhas b pregueadas do polipeptídio associado à ilhota (IAPP [islet-associated polypeptide], amilina), que consiste em 37 aminoácidos. A seqüência entre as posições 20 e 29 é importante para a capacidade deste peptídio de formar amilóide. A produção de IAPP está restrita às células b e seu conteúdo é de apenas cerca de 1% do da insulina. O depósito de amilóide adjacente às células b é encontrado no diabetes e alguns insulinomas, mas não no estado normal nem na obesidade com sua resistência à insulina e altas taxas de secreção de insulina [30]. Os mecanismos responsáveis por sua deposição não são conhecidos. Não se sabe também se esta formação de amilóide contribui para a patogênese do diabetes tipo 2, mas foi demonstrado que as fibrilas de IAPP humano têm um efeito tóxico sobre as células de ilhota [31].

FIGURA 1-21
Patogênese do diabetes tipo 2. Este diagrama mostra os diversos fatores que contribuem para a patogênese do diabetes tipo 2 [30]. É provável que os genes determinem o quanto as células b podem funcionar bem durante toda uma vida. Por exemplo, a maioria dos defeitos gênicos do diabetes do jovem com início na maturidade (MODY – maturityonset diabetes of youth) (MODY 1, 3 e 4) e algumas mutações de DNA mitocondrial levam ao diabetes, que freqüentemente só se manifesta na meia-idade. Provavelmente, existem genes que limitam a capacidade da massa de células b de compensar a resistência à insulina durante décadas e, até, levam a uma redução crítica na massa de células b. Tudo é adicionalmente agravado pelos desafios do estilo de vida ocidental com sua abundância de alimentos e falta de exercícios. Uma vez desenvolvida a hiper-glicemia, a toxicidade da glicose pode produzir um comprometimento adicional da função de célula b e agravar a resistência à insulina. A lipotoxicidade também parece ter efeitos adversos sobre os mesmos dois sítios.

FIGURA 1-22
Estágios de descompensação de células b no diabetes [3,25,32].