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Obesidade, geralmente definida como peso 20% acima do pesocorpóreo ideal ou um índice de massa corpórea (IMC) maior que30, é um problema complexo. Nos Estados Unidos, a prevalênciade obesidade clinicamente significativa é maior que 25%. A obesidadeestá associada a uma mortalidade excessiva por causa do risco elevado dedoenças como o diabetes, hipertensão, distúrbios lipídicos e doença arterialcoronariana, e há índices maiores de carcinoma endometrial e decólon. Apesar da magnitude do problema, a causa da obesidade é poucocompreendida e uma perda efetiva de peso é difícil de se obter.Trabalhos recentes em modelos de camundongo aumentaram nossoconhecimento dos mecanismos moleculares que podem levar à obesidade.A identificação da leptina forneceu um insight dos sinaisperiféricos importantes na mediação do comportamento alimentar. Aleptina, um produto do gene obeso, é expressa predominantemente emtecido gorduroso branco e sinaliza informações sobre os depósitosperiféricos de energia para o sistema nervoso central. Em camundongosob/ob, um códon de parada ('stop codon') prematuro impede a transcriçãodo peptídio maduro de leptina e leva a uma grave síndrome deobesidade. A leptina interage com duas variantes do receptor deleptina, a forma longa e a forma curta. Obesidade grave é encontradaem camundongos db/db, que não produzem a forma longa do receptorde leptina, são resistentes à leptina e têm altos níveis circulantes deleptina. Em animais ob/ob, a leptina exógena leva à redução de peso, àrestauração da fertilidade e à correção de medidas fisiológicas anormais,inclusive hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipercortisolemia. Aadministração de leptina também reduz o RNA mensageiro (mRNA)do neuropeptídio Y hipotalâmico. Recentemente, as atenções se concentraram em vários neuropeptídiosque sabidamente afetam o comportamento alimentar em camundongos.Por exemplo, a ablação do receptor de melanocortina-4 leva à obesidadedo roedor e colocou em primeiro plano a importância da via damelanocortina. Similarmente, a ablação do hormônio concentrador demelanina (MCH) leva a um modelo de magreza em roedor, indicandoque o MCH é um contribuinte significativo da fome. As descobertas de defeitos gênicos únicos em roedores concentraram asatenções em determinados peptídios e receptores e levaram à busca dedefeitos gênicos únicos nos seres humanos. Até agora, foram identificadaspessoas com obesidade secundária à deficiência de leptina, deficiência dereceptor de leptina, anormalidades de preproopiomelanocortina, anormalidadesde receptor de melanocortina-4, anormalidades de pró-hormônioconvertase-1 e anormalidades de receptor-gama ativado por proliferadorde peroxissomo. Os neuropeptídios que regulam o peso corpóreo e a ingestão alimentarprovavelmente interagem em vários níveis do sistema nervoso central;entretanto, a base anatômica e funcional para esta interação não foidefinida. Além disto, a base molecular pela qual os sinais do hipotálamolateral poderiam ser integrados aos sistemas envolvidos na regulação depeso só foi recentemente explorada. A compreensão dos mecanismos moleculares da obesidade na populaçãogeral melhorará à medida que melhorar nossa compreensão dos reguladoresdo comportamento alimentar. A maior parte da obesidade humana éprovavelmente causada por desregulação de vários fatores. Embora os tratamentosatuais sejam limitados, aumentou o potencial de novos tratamentosespecíficos baseados na identificação de alvos moleculares específicos.
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