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No nível do corpo inteiro, a resposta hormonal é o resultadocomposto de taxa secretória e sensibilidade celular. Para muitoshormônios, a ação é modulada através de retroalimentaçãohormonal (eg, hormônio liberador de corticotrofina [CRH] e hormônioadrenocorticotrófico [ACTH] para o cortisol, hormônio liberador degonadotrofina para esteróides sexuais). Com este desenho, a sensibilidadeé proporcionada por receptores hormonais específicos em tecidos-alvo,bem como na glândula associada da alça de retroalimentação. No caso dainsulina, não há um circuito principal hipofisário ou hipotalâmico; ostecidos-alvo controlam a secreção diretamente pela determinação do nívelde estímulos positivos e negativos. Portanto, as concentrações circulantesde substratos (principalmente glicose, mas também aminoácidos, ácidosgraxos livres [FFA – free fatty acids] e corpos cetônicos), que resultam daação da insulina sobre o metabolismo intermediário em diferentes tecidos,alimentam os sinais de volta à célula b. O gating de sensibilidade éfornecido pelos receptores de insulina nos tecidos-alvo (e na própria célulab). Possivelmente como uma conseqüência do desenho peculiar dosistema, a resistência à insulina é um fenômeno relativamente comum nafisiologia, como também na fisiopatologia. A insulina exerce várias ações sobre muitos tipos celulares, mas o sinalservorregulado primário para a liberação de insulina é a concentração plasmáticade glicose. De acordo com este constructo, a resistência à insulina éuma sensibilidade reduzida da captação de glicose à estimulação insulínicapercebida pela célula b através de níveis plasmáticos elevados de glicose.Conseqüentemente, a resistência à insulina é definida como uma captaçãodefectiva de glicose face às concentrações elevadas de glicose e insulina. A sensibilidade à insulina é determinada não apenas pelo número eafinidade dos receptores de insulina, mas também pelo estado funcionaldas vias de sinalização intracelulares que transduzem a ligação da insulinaaos vários efetores (eg, transporte, fosforilação e oxidação de glicose,síntese de glicogênio, lipólise e troca de íons). Portanto, uma reduçãomaciça no número de receptores de insulina (ou a presença de altos títulosde auto-anticorpos circulantes antiinsulina ou anti-receptor de insulina)está associada com uma forma de resistência à insulina que é generalizadae extrema (ie, todas as vias estão envolvidas). Estes casos, porém, são raros.Mais freqüentemente, a resistência celular da via da glicose é causada porum mau funcionamento da maquinaria de transdução de sinais. Osdiversos efetores insulínicos são, pelo menos em parte, independentesentre si. Conseqüentemente, a resistência celular à insulina pode ser dequalquer grau e é geralmente incompleta, ou específica de via. Além disto,a resistência na via da glicose reforça o sinal da insulina para outras vias(eg, turnover de proteína) via estimulação de atividade da célula b. Até o ponto em que preservaram sua sensibilidade, outras vias são excessivamenteestimuladas pela hiperinsulinemia compensatória. A implicaçãofisiopatológica deste fenômeno é que, nos estados insulino-resistentes,qualquer anormalidade que se constatar que está associada a um metabolismodefeituoso de glicose (eg, dislipidemia, pressão arterial maior, hipercoagulaçãoplaquetária ou alterações protrombóticas) pode teoricamenteser o resultado da própria resistência à insulina ou dos efeitos crônicos dahiperinsulinemia que a acompanha. É esta a origem da síndrome deresistência à insulina.
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