FIGURA 8-23
Resistência à insulina e obesidade. A dependência da sensibilidade à insulina sobre a obesidade (expressa como índice de massa corpórea [IMC]) é expressa de duas maneiras nesta figura. Quando a captação total de glicose mediada pela insulina é normalizada pela massa corpórea magra (MCM) (A), a sensibilidade à insulina declina linearmente com a massa corpórea, igualmente nos homens (linhas pontilhadas) e mulheres (barras sólidas). Entretanto, quando a captação tissular de glicose mediada pela insulina é expressa em termos absolutos (B) (em mmol/min, corrigida para a concentração plasmática de insulina em equilíbrio dinâmico atingida durante o clamp), o impacto negativo da obesidade é observado somente em indivíduos muito obesos (IMC >32 kg/m 2 ). Logo, na pessoa obesa, cada unidade de massa de tecido magro (principalmente músculo esquelético) é resistente à ação de insulina na proporção direta do excesso de gordura corpórea. Entretanto, a massa corpórea expandida da pessoa moderadamente obesa compensa a sensibilidade reduzida à insulina e contribui para a manutenção da tolerância à glicose [18].

FIGURA 8-24
Gordura como um determinante da ação da insulina. A massa adiposa não é á única ligação entre obesidade e resistência à insulina. Uma posição excessiva de gordura na área visceral abdominal e dentro das células musculares esqueléticas é um determinante potente da ação da insulina. Este gráfico mostra a associação recíproca entre sensibilidade à insulina (no clamp euglicêmico de insulina) e acúmulo de gordura abdominal (medido como área de gordura visceral por ressonância magnética) em seres humanos adultos. A linha sólida é a relação prevista após ajuste por sexo, idade e índice de massa corpórea em 70 pacientes (P < 0,001). As linhas pontilhadas são as relações separadas em pacientes não-diabéticos e pacientes diabéticos. Repare que o impacto do acúmulo de gordura visceral sobre a sensibilidade à insulina é mais forte em indivíduos não-diabéticos sensíveis à insulina que em pacientes diabéticos resistentes à insulina (P < 0,02). MLG — massa livre de gordura.

FIGURA 8-25
Associação recíproca entre sensibilidade à insulina e acúmulo lipídico intramiocelular (estimado por histoquímica em amostras de biópsia do músculo vasto lateral) em pacientes magros, pacientes morbidamente obesos e pacientes morbidamente obesos após redução de peso por dieta hipocalórica ou cirurgia (desvio biliopancreático). MLG — massa livre de gordura. (Adaptado de Greco et al. [19].)

FIGURA 8-26
Resistência à insulina e pressão arterial. Os pacientes com hipertensão essencial são, como grupo, resistentes à insulina. Esta, porém, não é uma característica especial da hipertensão essencial, mas a extensão de uma ligação fisiológica com o domínio da doença. De fato, a resistência à insulina está associada a maiores níveis de pressão arterial na população normotensa. O gráfico mostra a relação inversa significativa entre pressão arterial média e sensibilidade à insulina (medida pela técnica do clamp) em 450 indivíduos não-diabéticos na coorte do European Group for the Study of Insulin Resistance. As linhas de regressão são ajustadas por gênero e idade e são traçadas em toda a faixa observada de sensibilidade à insulina. A linha inferior (magros) é a dependência prevista em um indivíduo com um índice de massa corpórea de 25 kg/m₂ , enquanto a linha superior (obesos) é a função para um indivíduo com um índice de massa corpórea de 35 kg/m₂. A linha pontilhada é o limiar arbitrário para hipertensão clínica. Obesidade e resistência à insulina trabalham juntas para elevar a pressão arterial [20].

FIGURA 8-27
Resistência à insulina e desenvolvimento intra-uterino. Foi constatado que peso baixo ao nascer está associado à emergência de hipertensão, tolerância à glicose diminuída e dislipidemia na idade adulta, todos os quais estados de comprometimento de ação da insulina. Portanto, além dos genes e fatores ambientais, a sensibilidade à insulina pode ser modulada por alterações que ocorrem durante o desenvolvimento intra-uterino. Assim, retardo no crescimento intra-uterino, possivelmente causado por resistência materna à insulina, pode exercer efeitos negativos sobre o desenvolvimento de células b, a detecção de insulina em tecidos-alvo e a vasculatura.

FIGURA 8-28
Ações hemodinâmicas da insulina: I. A insulina induz dilatação da vasculatura periférica (antebraço, perna ou panturrilha) como uma função da exposição (dose de insulina X duração de exposição, expresso como nmol total/kg de peso corpóreo). A área com um sombreamento claro representa a exposição fisiológica à insulina acima da qual a resposta vasodilatadora média está na faixa de 15% a 30%. Isto representa uma compilação de inúmeros estudos publicados. (Adaptado de Yki-Järvinen e Utriainen [21]).

FIGURA 8-29
Ações hemodinâmicas da insulina: II. Quando localmente infundida (ie, através de artéria branquial) em doses fisiológicas, a insulina potencializa a vasodilatação induzida pela acetilcolina (topo), mas não a induzida pelo nitroprussiato (embaixo), em seres humanos [22], tanto em pacientes normotensos (esquerda) como em pacientes com hipertensão essencial (direita). Estes dados sugerem que a vasodilatação pela insulina é um fenômeno dependente de endotélio. Além disto, o efeito de potencialização da insulina foi semelhante em pacientes saudáveis e pacientes hipertensos (que eram resistentes ao efeito da insulina sobre a captação de insulina), sugerindo que as ações da insulina sobre a vasculatura e o metabolismo de glicose são basicamente independentes entre si. Asteriscos indicam valores médios que são significativamente diferentes entre insulina e infusão de salina. FSAB — fluxo sangüíneo em antebraço.

FIGURA 8-30
Ações hemodinâmicas da insulina: III. Receptores de insulina estão presentes nas células endoteliais e musculares lisas; portanto, os dois tipos de células são alvos potenciais para a ação da insulina. A vasodilatação induzida pela insulina [23] e a potencialização pela insulina da vasodilatação induzida pela acetilcolina podem ser ambas bloqueadas pela L-monometil-arginina (L-NMMA), um inibidor competitivo da óxido nítrico (NO) sintase [22], indicando que um mecanismo similar para este efeito da insulina seja a liberação de NO do endotélio. Um fornecimento direto de NO com nitroprussiato evita a etapa endotelial. Além disto, a vasodilatação induzida pela insulina [24] e a potencialização pela insulina da vasodilatação induzida pela acetilcolina [22] podem ser ambas bloqueadas pela ouabaína, um inibidor da sódio-potássio ATPase, sugerindo que a hiperpolarização da membrana celular seja um mecanismo alternativo para esta ação da insulina. A hiperpolarização induzida pela insulina pode ser exercida diretamente sobre a célula muscular lisa ou envolver a liberação de um fator hiperpolarizante não-identificado do endotélio.

FIGURA 8-31
Ações hemodinâmicas da insulina: IV. A vasodilatação não é a única ação vascular da insulina. Após hiperinsulinemia fisiológica estabelecida pelo clamp de insulina, o volume sangüíneo é reduzido (A); a pressão arterial diastólica (PAD) cai ligeiramente, enquanto a pressão arterial sistólica (PAS) aumenta um pouco (B); a freqüência cardíaca sobe (C); o volume sistólico e o débito cardíaco aumentam (D e E); e as resistências vasculares periféricas totais (RVPT) diminuem (F). Este quadro hemodinâmico é compatível com o efeito direto da insulina que reduz a resistência vascular (vasodilatação) e um efeito simultâneo da insulina de estimular a atividade adrenérgica (contratilidade cardíaca aumentada). BPM — batimentos por minuto.

FIGURA 8-32
Ações hemodinâmicas da insulina: V. A análise espectral da variabilidade de freqüência cardíaca fornece informações sobre o controle nervoso autonômico da função cardíaca. A potência espectral total reflete as entradas parassimpáticas e adrenérgicas relacionadas ao controle barorreflexo da freqüência cardíaca; estas entradas são mediadas através do sistema nervoso central. Durante um clamp euglicêmico de insulina convencional, a insulina ocasiona um declínio imediato e acentuado na potência espectral total, que não está temporária e quantitativamente relacionado com a estimulação da captação de glicose pela insulina [25]. Este efeito é parcialmente independente de alterações na freqüência cardíaca e, portanto, reflete dessensibilização direta do arco reflexo neural autonômico. Além disto, o efeito é mais acentuado no componente parassimpático do arco autonômico (supressão parassimpática), dando origem desta maneira ao seu relativo domínio simpático.

FIGURA 8-33
Ação eletrofisiológica da insulina. A insulina hiperpolariza agudamente as membranas plasmáticas, possivelmente através de seu efeito estimulante sobre a troca de sódio-potássio dependente de ATP. O gráfico mostra as alterações em freqüência cardíaca e intervalo QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma durante um clamp euglicêmico de insulina em voluntários saudáveis. Apesar de um efeito taquicárdico (topo), a insulina causa um prolongamento do intervalo QTc (embaixo), indicando um prolongamento da fase de repolarização. Em indivíduos cronicamente hiperinsulinêmicos, esta ação da insulina pode sensibilizar o coração a arritmias, particularmente em indivíduos sob risco. BPM — batimentos por minuto. (Adaptado de Gastaldelli et al. [26].)

FIGURA 8-34
Ação da insulina e o sistema nervoso central. A hiperinsulinemia euglicêmica fisiológica está associada a uma elevação nos níveis circulantes de noradrenalina (A e B), cortisol (C), prolactina (E) e hormônio liberador de corticotrofina (CRH) (F), e uma diminuição no hormônio estimulante da tireóide (TSH) (D) [25]. Este padrão de respostas hormonais é compatível com uma moderada reação de estresse orquestrada pelo CRH. Portanto, as respostas hemodinâmicas, nervosas autonômicas e hormonais à hiperinsulinemia periférica indicam coerentemente que a insulina age no sistema nervoso central, muito provavelmente após transporte do plasma através da barreira hematoencefálica [27].

FIGURA 8-35
Resistência à insulina nativa e experimental. Esta tabela é uma lista das condições que foram consideradas associadas à resistência à insulina ou sob as quais a resistência à insulina pode ser produzida experimentalmente.

FIGURA 8-36
Ação da insulina e a síndrome de resistência à insulina: uma hipótese de trabalho. A resistência à insulina (RI) na via da glicose combina-se à disfunção de células b para produzir a hiperglicemia do diabetes. A resistência à insulina também induz uma hiperinsulinemia compensatória. As vias da insulina que não são do metabolismo da glicose (lípides, pressão arterial, função endotelial, sistema nervoso autonômico) podem elas próprias serem resistentes ou, se normalmente sensíveis, serem abertamente estimuladas pela hiperinsulinemia. Os sinais e sintomas da síndrome da RI se desenvolvem a partir destas vias.

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