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O armazenamento e liberação de energia durante a alimentação e jejum, bem como o crescimento somático, são regulados pelo sistema de sinalização da insulina/IGF. A insulina é mais conhecida por seu papel na regulação da glicose sangüínea, pois ela suprime a neoglicogênese hepática e promove a síntese e armazenamento de glicogênio no fígado e músculos, a síntese de triglicérides no fígado e seu armazenamento no tecido adiposo e o armazenamento de aminoácidos nos músculos [1]. Entretanto, o sistema de sinalização da insulina tem um papel mais amplo na fisiologia mamífera por ser compartilhado com o receptor do fator-1 de crescimento semelhante à insulina (IGFr1 – insulin-like growth factor-1 receptor). Durante o desenvolvimento, o sistema de sinalização da insulina/IGF promove crescimento somático [2,3] e, depois do nascimento, promove o crescimento e a sobrevivência de muitos tecidos, inclusive células b pancreáticas, osso, neurônios e retina, para citar alguns [4–8]. Exceção feita à insulina, que pode ser substituída por injeção como terapêutica para diabetes, a disfunção total dos componentes essenciais no sistema de sinalização da insulina/IGF é rara e invariavelmente letal. Em contraste, uma falência parcial do sistema de sinalização da insulina/IGF, freqüentemente denominada resistência à insulina, está associada a muitos distúrbios metabólicos, entre os quais dislipidemia, hipertensão, infertilidade feminina e intolerância à glicose que, em última instância, progride para o diabetes [9]. O diabetes é um transtorno epidêmico que surge quando a secreção de insulina pelas células b pancreática não é capaz de manter níveis sangüíneos de glicose dentro da faixa normal, especialmente quando exacerbado pela resistência periférica à insulina. A fisiopatologia de base do diabetes é variada, mas a insuficiência de células b pancreáticas é o tema comum [10]. O diabetes tipo 2 é a forma mais comum, que surge quando a secreção de insulina de células b pancreáticas deixa de compensar a resistência periférica à insulina [11]. Cline et al. [12] sugerem que o diabetes tipo 2 começa com resistência à insulina de músculos esqueléticos; entretanto, a resistência periférica à insulina poderia não bastar, já que camundongos transgênicos nos quais estão ausentes os receptores musculares de insulina ou pacientes com resistência muscular à insulina causada por 'splicing' defeituoso do mRNA geralmente não desenvolvem diabetes [13,14]. Apesar de evidências indiscutíveis de ligações genéticas para o diabetes tipo 2, o diabetes não é um transtorno mendeliano e, portanto, tem sido difícil identificar os genes responsáveis [15]. Conseqüentemente, a análise de vinculação com populações bem-definidas torna lento o progresso, embora tenha sido recentemente revelado um possível papel para a serina protease CAPN10 [16,17]. O mecanismo pelo qual a insulina regula o metabolismo energético e promove o crescimento celular foi extensamente estudado. Em 1950, o trabalho pioneiro de Levine e colaboradores levou à hipótese de que o efeito da insulina sobre a utilização de glicose se devia a um transporte aumentado de glicose através da membrana plasmática. Em 1971, Roth et al. [18] descobriram o receptor da insulina, que levou à identificação de sua atividade tirosina quinase uma década depois e, finalmente, à descoberta das proteínas de substrato do receptor de insulina (IRS – insulin receptor substrate) e do mecanismo de ação da insulina. A insulina exerce suas várias ações pela indução da fosforilação da tirosina de seu receptor na superfície celular, que promove a atividade do domínio catatílico intracelular que fosforila os resíduos de tirosina em outras proteínas intracelulares [19]. A autofosforilação ativa adicionalmente o receptor na forma de uma proteína quinase específica de tirosina, permitindo que o receptor ativado fosforile uma série de proteínas citosólicas e de proteínas ligadas à membrana. A fosforilação de substratos proteicos é necessária para mediar a ação da insulina. Os efetores proximais da ação insulínica foram identificados de maneira convincente; eles incluem as proteínas IRS e várias outras [20]. As proteínas IRS servem a uma importante função como moléculas de “ancoragem” (“docking”), favorecendo a montagem de complexos multiproteicos e a geração de sinais intracelulares. Ainda resta muito trabalho a se fazer para compreender como estes sinais intracelulares coordenam os efeitos biológicos. A compreensão da base molecular da ação da insulina revelará a fisiopatologia do diabetes. Foi firmemente estabelecido que pacientes com diabetes tipo 2 apresentam defeitos de ação da insulina, geralmente conhecidos como resistência à insulina. Nosso enfoque à compreensão do diabetes foi baseado na hipótese de que vias comuns de sinalização poderiam mediar tanto a ação periférica da insulina como a função da célula b pancreática. Quando os elementos destas vias falham, por causa de uma combinação de variação genética e desafio epigenético, o resultado poderá ser o diabetes. As evidências que corroboram esta hipótese surgiram de nosso trabalho sobre os substratos do receptor da insulina (proteínas IRS). Uma ruptura do gene do Irs2 em camundongos causa diabetes por causa de resistência periférica à insulina e desregulação da neoglicogênese hepática que é exacerbada por falência de células b pancreáticas [21]. Embora ainda não estejam disponíveis todas as evidências experimentais, a falha de componentes que são regulados pelo ramo IRS2 da via de sinalização da insulina/IGF poderia ser uma importante causa do diabetes.
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