  FIGURA 8-13
Relação entre concentrações de ácido graxo livre (FFA – free fatty acid) e sensibilidade à insulina. Em cada um dos 450 indivíduos não-diabéticos, as concentrações plasmáticas de FFA medidas no estado de jejum e novamente ao término de um clamp euglicêmico de insulina (veja a Fig. 8-3) são plotadas contra o nível individual de sensibilidade à insulina. A distância entre as duas linhas de regressão mede o efeito supressivo da insulina sobre a lipólise (ie, inibição de lipase tissular sensível ao hormônio). A lipólise é resistente à inibição pela insulina (no estado de jejum, bem como durante a insulinização) em indivíduos que são resistentes ao efeito da insulina sobre a captação de glicose [11]. Portanto, a sensibilidade à insulina na lipólise e vias da glicose é um fenômeno acoplado. MLG — massa livre de gordura.
 FIGURA 8-14
Sensibilidade à insulina e triglicérides séricos. Se o efeito da insulina sobre a lipólise for deficiente, os tecidos periféricos e o fígado ficarão expostos a um excesso de ácidos graxos livres (FFA – free fatty acids) circulantes. Nos tecidos periféricos, os FFA impedem a captação de glicose mediada pela insulina (por competição de substrato, de acordo com Randle [12]); no fígado, os FFA são incorporados aos triglicérides numa taxa aumentada. De acordo com esta última observação, as concentrações séricas de triglicérides são maiores em indivíduos resistentes à insulina (ie, indivíduos no quartil inferior da distribuição de sensibilidade à insulina) que em indivíduos mais sensíveis à insulina, independentemente de serem obesos ou magros. A figura plota a faixa mediana e interquartis de quatro grupos: indivíduos magros sensíveis à insulina; indivíduos obesos sensíveis à insulina; indivíduos magros resistentes à insulina; e indivíduos obesos resistentes à insulina. (Dados do banco de dados do European Group for the Study of Insulin Resistance [11]).
 FIGURA 8-15
Comprovação experimental de competição pelo substrato. Curvas dose-resposta para captação total de glicose (A) e seus principais componentes.
 FIGURA 8-15 (Continuação)
oxidação de glicose (B) e captação tissular não-oxidativa de glicose (C) (equivalente a síntese de glicogênio), em voluntários saudáveis sob condições de controle (linhas sólidas) e durante a infusão simultânea de Intralipid (KabiVitrum, Franklin, Ohio), uma emulsão de triglicérides (linhas pontilhadas). O fornecimento de substratos gordurosos exógenos compromete tanto a captação total de glicose quanto seus principais componentes (oxidação de glicose e síntese de glicogênio), como previsto pela competição pelo substrato.
 FIGURA 8-16
Perfil metabólico ao longo do dia inteiro no diabetes tipo 2. As concentrações plasmáticas de glicose (A), ácidos graxos livres (FFA – free fatty acids) (B) e insulina (C) em resposta ao desjejum e almoço foram mensuradas em pacientes não-diabéticos (círculos abertos) e pacientes diabéticos tipo 2 (círculos fechados). Embora os níveis médios de insulina tenham sido comparáveis nos dois grupos, tanto a glicose quanto os FFA plasmáticos estavam acentuadamente elevados nos pacientes diabéticos [12]. Portanto, pacientes com diabetes tipo 2 são resistentes à ação da insulina sobre a captação tissular de glicose (ie, maiores concentrações plasmáticas de glicose) bem como sobre a lipólise (ie, níveis plasmáticos maiores de FFA) durante todo o dia. Conseqüentemente, os tecidos-alvo da insulina estão expostos ao FFA — cronicamente elevados e podem se tornar carregados de depósitos de triglicérides. (Adaptado de Golay et al. [13].)
 FIGURA 8-17
Transporte de glicose in vivo. No antebraço humano, o transporte de glicose pode ser mensurado sob condições in vivo por um método de três rastreadores [14]. Por esta técnica, as curvas de lavagem de três rastreadores injetados intra-arterialmente (manitol, para rastrear cinética extracelular; 3-orto-metilglicose, para rastrear transporte de glicose; e glicose marcada, para monitorar metabolismo intracelular de glicose) são mensuradas numa veia profunda do antebraço que drena principalmente tecido muscular. É então usado um modelo compartimental sobre estes dados para calcular o transporte fracionário de entrada de glicose através da membrana plasmática do músculo esquelético. A curva dose-resposta para o transporte de glicose nos tecidos de antebraço humano foi medida em indivíduos saudáveis pela técnica dos três rastreadores durante uma hiperinsulinemia graduada criada pela técnica do clamp de insulina. O gráfico também mostra o paralelismo entre o transporte de entrada de glicose e a captação total de glicose nos tecidos do antebraço.
 FIGURA 8-18
Transporte defectivo de glicose no diabetes tipo 2. O transporte de entrada da glicose foi medido pela técnica dos três rastreadores no estado basal (jejum durante a noite) e durante uma hiperinsulinemia euglicêmica em grupos equivalentes de pacientes com diabetes tipo 2 e controles não-diabéticos. O diabetes está associado a um acentuado defeito na capacidade da insulina de estimular o transporte de glicose em tecidos musculares esqueléticos [15].
 FIGURA 8-19
Resistência à insulina e termogênese. Uma das ações da insulina in vivo é estimular o gasto de energia (ie, termogênese). A termogênese induzida pela glicose (GIT – glucose-induced thermogenesis) é a alteração no gasto de energia observada durante hiperinsulinemia euglicêmica, conforme medida por calorimetria indireta durante um clamp de insulina, neste caso. A figura mostra estimativas pontuais (± EPM) de GIT em diferentes percentis (pct) de sensibilidade à insulina em 322 indivíduos não-diabéticos após ajuste estatístico por gênero, idade e índice de massa corpórea. Os indivíduos resistentes à insulina revelam um defeito na termogênese induzida pela glicose que é proporcional ao grau de resistência à insulina [16]. MCM — massa corpórea magra.
 FIGURA 8-20
Sensibilidade à insulina na população geral. O gráfico mostra a distribuição de freqüências de sensibilidade à insulina (como medida pelo clamp euglicêmico de insulina) numa coorte de 580 pacientes brancos não-diabéticos, não-obesos (índice de massa corpórea  25 kg/m2 ) de ambos os sexos. A distribuição é significativamente diferente da distribuição normal. O gráfico está inclinado para a esquerda como resultado de um excesso de indivíduos resistentes à insulina (dados do European Group for the Study of Insulin Resistance [17]). Entretanto, não há evidências que sugiram uma distribuição bimodal ou multimodal deste traço. Em termos gerais, esta distribuição é compatível com um modelo no qual o impulso genético é influenciado por fatores ambientais poderosos. MCM — massa corpórea magra.
 FIGURA 8-21
Relação entre sensibilidade à insulina e secreção de insulina. Numa coorte de 1.200 pacientes brancos não-diabéticos de ambos os sexos, a relação entre sensibilidade à insulina (pela técnica do clamp de insulina) e secreção de insulina (estimada a partir dos dados de clamp como a taxa de distribuição pós-hepática de insulina) é altamente curvilínea (hiperbólica), de tal forma que, em indivíduos resistentes à insulina, pequenas alterações na sensibilidade à insulina estão associadas a alterações grandes (compensatórias) na secreção de insulina. O gráfico também mostra o impacto da obesidade como um fator independente que amplifica enormemente a secreção de insulina em determinado nível de resistência à insulina. Portanto, qualquer grau de hipersecreção de insulina (e, portanto, de hiperinsulinemia) pode ser descrito como a soma de um componente que é secundário (compensatório) à resistência à insulina e uma parte que é primário. O componente primário é particularmente comum em indivíduos obesos. (Dados de Ferrannini et al. [18].)
 FIGURA 8-22
Impacto da idade sobre a sensibilidade à insulina. Em pacientes não-diabéticos e saudáveis, o envelhecimento apresenta um efeito marginal sobre a resistência à insulina [15]. Portanto, a população idosa tende a ser resistente à insulina mais por estar enriquecida de indivíduos com tolerância à glicose diminuída, hipertensão essencial e obesidade, do que como resultado da própria senescência.
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