  FIGURA 8-1
Organização geral de um sistema endócrino e peculiaridade do sistema da insulina. Para muitos hormônios proteicos e não-proteicos, a ação é modulada por pelo menos uma, freqüentemente duas, vias de retroalimentação hormonal hierárquica (eg, hormônio liberador de corticotrofina e hormônio adrenocorticotrófico para o cortisol, hormônio liberador de gonadotrofina e gonadotrofinas para esteróides sexuais. A sensibilidade é fornecida pelas concentrações circulantes de hormônio ([hormônio]) agindo sobre receptores hormonais específicos localizados em tecidos-alvo, bem como na glândula associada da alça de retroalimentação. No caso da insulina, não há um circuito principal hipofisário ou hipotalâmico; os tecidos-alvo controlam a secreção diretamente pela determinação do nível de estímulos positivos e negativos. Portanto, as concentrações circulantes de substratos (principalmente glicose, mas também aminoácidos, ácidos graxos livres e corpos cetônicos), que resultam da ação da insulina sobre o metabolismo intermediário em diferentes tecidos, alimentam os sinais de volta à célula b. O gating de sensibilidade é fornecido pelos receptores de insulina nos tecidos-alvo; um certo grau de auto-regulação é fornecido pelos receptores de insulina na própria célula b.
 FIGURA 8-2
Formato e parâmetros da curva dose-resposta de um hormônio. Em geral, a relação entre concentração e ação de um hormônio é sigmoidal (linha preta): a resposta é lenta na faixa de baixa concentração, depois sobe de maneira aproximadamente linear e, então, aumenta gradualmente menos até a saturação. Matematicamente, este tipo de relação dose-resposta pode ser aproximada por uma equação de Michaelis-Menten, em que o efeito máximo é denominado Vmáx , a concentração hormonal na qual o efeito é metade do máximo é denominada Km e a sensibilidade é expressa pela razão Vmáx /Km. A figura exemplifica dois tipos de resposta anormal: sensibilidade reduzida, caracterizada por um aumento de 20 vezes na Km (linha azul), e a mesma redução na sensibilidade acoplada a um comprometimento da resposta máxima (linha pontilhada).
 FIGURA 8-3
Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico de insulina. O clamp euglicêmico hiperinsulinêmico de insulina é considerado o padrão-ouro para a mensuração de sensibilidade à insulina in vivo [1,2]. A insulina exógena é infundida em um formato de priming constante para elevar as concentrações plasmáticas de insulina a qualquer nível desejado (nesta figura, a faixa pós-prandial). À medida que a insulina perifericamente infundida é rapidamente depurada do plasma (à taxa de 0,6 a 1,4 L/min em indivíduos saudáveis não-obesos [3]), um platô hiperinsulinêmico estável é atingido em 20 minutos. A glicose exógena é infundida simultaneamente para evitar hipoglicemia induzida pela insulina; a velocidade de infusão da glicose é ajustada a cada 5 a 10 minutos sob a orientação de medições de glicose plasmática on-line. Durante a segunda hora de um estudo de clamp de 2 horas, a liberação de glicose endógena geralmente é suprimida e a velocidade de infusão da glicose se iguala à quantidade total de glicose captada por todos os tecidos do corpo. Os quadrados pretos no painel inferior da figura representam valores médios (± EPM) da captação de glicose mediada pela insulina no corpo inteiro (normalizados para o peso corpóreo) em 30 pacientes não-diabéticos de uma faixa de idades e pesos corpóreos.
 FIGURA 8-4
Turnover de glicose no estado de jejum. O uso de um isótopo da glicose, estável ou marcado radioativamente, permite a medição da taxa em que a glicose é produzida endogenamente e depurada do plasma no estado de jejum. Após uma infusão intravenosa prolongada e constante de iniciação ('primed infusion'), o rastreador atinge o equilíbrio isotópico (ie, atividade específica constante) por todo o espaço corpóreo de glicose. Nestas circunstâncias, a razão entre a velocidade de infusão do rastreador e a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico mede o clearance de glicose no corpo inteiro (expresso em mL/min/kg de peso corpóreo). A produção endógena de glicose (principalmente do fígado) então é calculada como o produto do clearance de glicose pela concentração plasmática de glicose em jejum e expressa em µmol/min por kg de peso corpóreo. O gráfico mostra como o clearance de glicose e a produção endógena de glicose variam em toda uma faixa de concentrações plasmáticas de glicose em jejum, abrangendo o estado normal (área sombreada) e diabético. Embora o clearance de glicose já esteja reduzido em graus menores de hiperglicemia de jejum (<7 mmol/L), a produção endógena de glicose aumenta de maneira aproximadamente proporcional à gravidade da hiperglicemia [4].
 FIGURA 8-5
Curvas dose-resposta de insulina para estimulação da captação de glicose no corpo todo e inibição de produção endógena de glicose em indivíduos sadios. As curvas foram construídas pela combinação da técnica do clamp de insulina em cinco níveis de insulina, abrangendo a faixa de concentrações fisiológicas e farmacológicas com infusão de glicose rastreadora. O efeito da insulina sobre a liberação endógena (hepática) de glicose já é máximo em concentrações plasmáticas de insulina que são submáximas para a estimulação da captação de glicose [5]. Portanto, sob condições fisiológicas, a ação mais precoce e mais efetiva da insulina para limitar a hiperglicemia pós-prandial é suprimir a liberação de glicose endógena para a circulação sistêmica.
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