FIGURA 10-21
Superprodução de superóxido pela cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria. Até recentemente, não havia um elemento comum evidente que ligasse os diferentes mecanismos bioquímicos subjacentes às complicações do diabetes. Esta questão agora foi resolvida pela recente descoberta de que cada um dos diferentes mecanismos patogênicos reflete um mesmo processo induzido pela hiperglicemia: superprodução de superóxido pela cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria. Nas células em que a glicemia intracelular reflete a glicose sangüínea (como as células endoteliais), uma maior geração de nicotinamida adenina dinucleotídeo no ciclo dos ácidos tricarboxílicos resulta em excesso de geração mitocondrial de superóxido. Este superóxido aumenta o fluxo através da aldose redutase (AR), ativa a proteína quinase C (PKC), aumenta a formação intracelular de precursores de produto final de glicosilação avançada (AGE – advanced glycation end product) e ativa o fator de transcrição pleiotrófico NFkB. O superóxido também aumenta o fluxo através da via da hexosamina (não mostrado) [22]. ERO — espécie reativa de oxigênio.

FIGURA 10-22
Mecanismo potencial pelo qual a superprodução mitocondrial de superóxido induzida pela hiperglicemia ativa quatro vias da lesão hiperglicêmica. O superóxido em excesso inibe parcialmente a gliceraldeído-fosfato desidrogenase (GAPDH) reduzida por enzima glicolítica, desviando desta maneira os metabólitos a montante da glicólise para as vias da superutilização de glicose. Isto resulta em um fluxo aumentado de fosfato de diidroxiacetona (DHAP) para diacilglicerol (DAG), um ativador da proteína quinase C (PKC), e dos fosfatos de triose para metilglioxal, o principal precursor intracelular de produto final de glicosilação avançada (AGE – advanced glycation end product). Um fluxo aumentado de frutose-6-fosfato para UDP-N-acetilglucosamina aumenta a modificação de proteínas pela N-acetilglu-cosamina (GlcNAc) e um fluxo aumentado de glicose através da via dos polióis consome o fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH) e depleta a glutationa intracelular reduzida pelo antioxidante. GFAT — glutamina: frutose-6-fosfato amido-transferase; gln — glucosamina; glu — glutamina; NAD — nicotinamida adenina dinucleotídeo; NADH —nicotinamida adenina dinucleotídeo, forma reduzida; NADP — fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo; UDP — difosfato de uridina.

 voltar