FIGURA 11-21
Modelo da ação de fatores de crescimento na retinopatia diabética. No último meio século, os investigadores reconheceram que inúmeras retinopatias isquêmicas resultam em neovascularização retiniana e derrame vascular semelhantes àqueles observados na retinopatia diabética. Estes achados sugeriram que eventos provocativos e fatores de mediação comuns possam ser responsáveis por estas complicações. O papel potencial dos fatores de crescimento na mediação da neovascularização retiniana foi sugerido pela primeira vez por Michaelson em 1948 e mais tarde aprimorado por vários investigadores [33]. Mostra-se uma representação esquemática do modelo de fatores de crescimento da neovascularização intra-ocular. Os danos aos tecidos retinianos, provavelmente causados por perda capilar e subseqüente hipóxia no caso do diabetes, resultam na liberação de fatores de crescimento pela retina. Estes fatores de crescimento são secretados por uma variedade de tipos celulares retinianos e podem agir localmente para produzir neovascularização e permeabilidade vascular ou podem se difundir através da cavidade vítrea para induzir estas complicações em locais distantes. A presença de dois ou mais fatores de crescimento podem de fato aumentar a indução da atividade neovascular, como é o caso com o fator básico de crescimento de fibroblasto (bFGF – basic fibroblast growth factor) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Além disto, os fatores de crescimento podem se difundir por um gradiente de concentrações, da cavidade vítrea para a cavidade aquosa, onde são finalmente depurados através da malha trabecular na base da íris. Este caminho de difusão explicaria a neovascularização observada na íris. Vários fatores de crescimento foram implicados neste processo. As moléculas que provavelmente contribuem para a neovascularização na retinopatia diabética incluem o VEGF, hormônio de crescimento, fator-1 de crescimento semelhante à insulina e bFGF. Destes, o VEGF é a única molécula que possui todas as características esperadas de um importante mediador da neovascularização intra-ocular e vasopermeabilidade, embora seja provável que muitos fatores contribuam para tais processos complexos. As concentrações relativas dos fatores de crescimento e a potência angiogênica são representadas pela espessura da seta. NVD — neovascularização no disco; NVA — neovascularização alhures; NVI — neovascularização na íris; EPR — epitélio pigmentar retiniano. (Adaptado de Aiello et al. [34].)

FIGURA 11-22
Os fatores de crescimento angiogênico aumentam quando está presente uma neovascularização. Para um fator de crescimento mediar a neovascularização intra-ocular na retinopatia diabética, ele deve estar presente em concentrações elevadas durante ou pouco antes do início da neovascularização ativa. São mostrados os resultados de um estudo no qual foram obtidos os fluidos intra-oculares de 136 pacientes com diabetes que estavam sendo submetidos a uma cirurgia intra-ocular. A concentração do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nos fluidos intra-oculares foi avaliada e os resultados foram plotados por extensão da retinopatia. As concentrações de VEGF estavam baixas em pacientes que não tinham diabetes ou que tinham diabetes mas não tinham retinopatia diabética proliferativa (RDP). Entretanto, quando os pacientes tinham neovascularização ativa da retina ou da íris, as concentrações de VEGF estavam fortemente elevadas. Uma vez que a neovascularização tivesse se tornado quiescente, as concentrações do fator endotelial vascular retornaram ao nível basal. O estudo também demonstrou o gradiente de concentrações previsto entre as cavidades vítrea e aquosa e uma redução de 75% nos níveis de VEGF após fotocoagulação panretiniana a laser bem-sucedida. NV — neovascularização. (Adaptado de Aiello et al. [35].)

FIGURA 11-23
(Veja a Lâmina Colorida) A inibição do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) suprime a neovascularização retiniana em animais. Se o fator de crescimento endotelial vascular for responsável por uma parte significativa da resposta neovascular nas retinopatias isquêmicas, então a inibição desta molécula deveria resultar na supressão da neovascularização retiniana. Atualmente, vários investigadores avaliam esta relação causal. A inibição do VEGF com o uso de três técnicas diferentes resultou na supressão da neovascularização da retina e da íris em modelos murinos e de primatas [36-38]. São mostrados os resultados de um destes estudos que utilizou antagonistas quiméricos de receptor, em um modelo murino de retinopatia induzida por isquemia [36,39]. Quando estes inibidores de VEGF são injetados no olho neonatal no momento em que as retinas se tornam hipóxicas, ocorre supressão da neovascularização retiniana subseqüente em 95% a 100% dos animais. A magnitude da inibição é de aproximadamente 50%. A,Seção histológica transversal de uma retina de camundongo neonatal que recebeu uma injeção intra-ocular de um composto controle inativo. As setas mostram a extensa neovascularização retiniana interna. B, Área correspondente da retina no olho contralateral do mesmo animal que recebeu um inibidor ativo do VEGF. Note a supressão da neovascularização retiniana interna e a aparência normal da retina em exame por microscópio óptico, sem evidências de toxicidade retiniana. Estes dados sugerem que os inibidores de fator de crescimento poderão acabar se revelando úteis como novas terapias para a retinopatia diabética e o edema macular. Teoricamente, tais abordagens terapêuticas eliminariam os efeitos colaterais inerentes aos tratamentos hoje em uso, que são destrutivos para a retina (veja as Figs. 11- 15 e 11-18). (De Aiello [40]; com permissão.)

FIGURA 11-24
Novas abordagens terapêuticas para a retinopatia diabética. A possibilidade de prevenir a perda visual causada pelo diabetes de uma maneira não-destrutiva utilizando uma abordagem farmacológica tornou-se o foco de intensas investigações. Várias abordagens foram propostas e muitos resultados pré-clínicos pareceram promissores. Estão em andamento diversos estudos clínicos para avaliar a eficácia destas novas modalidades terapêuticas. É apresentada uma lista parcial das abordagens sob investigação. AGE — advanced glycation end products [produtos finais de glicosilação avançada]; ARI — aldose reductase inhibitors [inibidores da aldose redutase]; IGF-1 — fator-1 de crescimento semelhante à insulina; GH — hormônio do crescimento; PEDF — pigment- epithelium derived factor [fator derivado de epitélio pigmentar]; PKC — proteína quinase C.

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