FIGURA 14-2
Efeitos agudos e tardios do hormônio de crescimento (GH) suprafisiológico sobre o metabolismo de carboidratos. A administração intravenosa de GH produz efeitos insulinomiméticos durante as primeiras 4 horas após a infusão. A captação de glicose e a utilização de glicose por tecidos sensíveis à insulina estão aumentadas e os níveis plasmáticos de glicose e ácidos graxos livres diminuem. Estes efeitos podem resultar de um efeito rápido e direto do GH sobre a secreção de insulina; aumento mediado pelo GH na produção hepática do fator-1 de crescimento semelhante à insulina; ou ativação induzida pelo GH de algumas das etapas iniciais nas vias de sinalização intracelular do receptor de insulina [2]. Os efeitos tardios da administração de GH, contudo, se contrapõem à ação da insulina. A captação de glicose e o uso por tecidos sensíveis à insulina estão comprometidos, resultando em hiperinsulinismo e variados padrões de tolerância à glicose. Os níveis de ácidos graxos livres aumentam somente com jejum concomitante; isto apóia o conceito de que GH em excesso não promove lipólise significativa na presença de insulina adequada.

FIGURA 14-3
Espectro de respostas a teste oral de tolerância à glicose na acromegalia. A, O espectro de anormalidades na homeostase da glicose. A prevalência de intolerância à glicose em pacientes com acromegalia é de aproximadamente 60%. A maioria dos pacientes acromegálicos com resultados anormais em testes orais de tolerância à glicose (TOTGs) tem níveis normais de glicose plasmática em jejum, mas um comprometimento do manuseio de uma carga de glicose associado a aumento nos níveis basais ou estimulados de insulina. Um pequeno subconjunto apresenta níveis basais baixos de insulina e um comprometimento profundo das respostas da insulina à carga de glicose e manifesta clinicamente uma hiperglicemia grave. Não se sabe com clareza se estes pacientes representariam um subgrupo distinto com diabetes insulino-dependente coincidente ou dessensibilização de células b como conseqüência de uma hiperglicemia prolongada. Entretanto, pacientes acromegálicos com tolerância normal à glicose freqüentemente exibem resistência à insulina, definida como níveis elevados de insulina plasmática sob condições basais ou estimuladas por glicose. Nestes pacientes, a captação de glicose no músculo esquelético e o metabolismo não-oxidativo de glicose estão comprometidos no estado pós-absortivo [3]. Portanto, os testes orais de tolerância à glicose subestimam a prevalência de resistência à insulina em pacientes com acromegalia. No entanto, não se sabe se a progressão de uma euglicemia hiperinsulinêmica para um defeito mais grave manifestado por hiperglicemia ocorre com a acromegalia progressiva, como aquela encontrada na paciente fotografada ao longo do tempo em B. (Painel B de Thorner et al. [4]; com permissão.)

FIGURA 14-4
Resistência hepática e periférica à insulina, induzida pelo hormônio do crescimento (GH – grouth hormone). A administração contínua de GH humano recombinante em ratos normais reduz a supressão mediada pela insulina da produção de glicose hepática (HGO – hepatic glucose output) e produz reduções significativas na taxa de infusão de glicose (GIR – glucose infusion rate) em equilíbrio dinâmico e na taxa de captação tissular de glicose (GDR – glucose disposal rate) durante um clamp hiperinsulinêmico de glicose. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes humanos normais estudados sob condições de infusão contínua de GH [5]. Tanto em ratos como em seres humanos, os níveis plasmáticos de glicose e insulina em jejum durante o tratamento com GH não diferiram daqueles em controles, fornecendo um correlato experimental de pacientes com acromegalia que têm evidências de comprometimento de ação da insulina no estado pós-absortivo. Os mecanismos responsáveis por esta resistência à insulina, entretanto, continuam desconhecidos. Um comprometimento dos eventos iniciais na transdução de sinais da insulina no fígado e músculo é um provável fator contribuinte. A fosforilação de tirosina do substrato-1 de receptor de insulina (IRS-1 – insulin receptor substrate) e IRS-2 e a associação destes substratos com a fosfatidilinositol 3-quinase estão diminuídas no fígado e músculo de ratos que recebem terapia de GH de longo prazo [6]. Não se sabe se a troglitazona, que alivia as alterações induzidas pelo GH na HGO, GIR e GDR [5], afeta as alterações na fosforilação de IRS-1 e IRS-2 e na associação com a fosfatidolinositol 3-quinase ou a atividade observada no fígado ou músculo de ratos tratados com GH. (Adaptado de Sugimoto et al. [7].)

FIGURA 14-5
Efeitos da octreotida sobre a homeostase da glicose na acromegalia. Ao contrário de outras opções terapêuticas eficazes para a acromegalia, a octreotida (o análogo sintético de ação longa da somatostatina) apresenta efeitos complexos sobre vários fatores hormonais que afetam o metabolismo de carboidratos. Além de inibir a hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e do fator-1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-I), a octreotida inibe a secreção de insulina e glucagon, retarda a absorção gastrointestinal de glicose e aumenta a produção da proteína-1 de ligação (BP1) ao antagonista da insulina IGF [8]. A interação destes efeitos farmacológicos pode levar à melhora concomitante na tolerância à glicose com controle da hipersecreção de GH; no entanto, ela também pode causar agravamento da tolerância à glicose com a instituição da terapia com a octreotida, particularmente se os perfis de secreção de GH continuarem anormais [9].

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