FIGURA 14-18
Diabetes induzido por fármaco. A lista de agentes farmacológicos que podem induzir o diabetes é longa. Fármacos individuais podem afetar a homeostase da glicose por interferir na secreção de insulina, na ação da insulina, ou ambas. Quer seu efeito seja primariamente sobre a secreção de insulina ou sobre a ação da insulina, o próprio fármaco pode mediar o efeito diretamente, ou indiretamente através de hormônios ou cátions cruciais para os mecanismos que controlam a liberação de insulina ou seu efeito biológico. Os efeitos glico-homeostáticos dos níveis suprafisiológicos do hormônio do crescimento, glicocorticóides e catecolaminas ilustram melhor as conseqüências diretas e indiretas da ação "farmacologicamente" alterada da insulina. À medida que se estreitam os vínculos entre a alteração na sensibilidade à insulina e a alteração na secreção de insulina, torna-se cada vez mais difícil atribuir um efeito a um fármaco unicamente com base na ação da insulina. Clinicamente, estes agentes poderão expor defeitos secretórios de insulina ou resistência à insulina anteriormente silenciosos e, conseqüentemente, induzir intolerância à glicose em um paciente sem diagnóstico anterior ou agravar o estado diabético quando administrados em pacientes com diabetes mellitus anterior. (Adaptado de Argetsinger e Carter-Su [2].)

FIGURA 14-19
Protótipo do comprometimento farmacológico da secreção de insulina: efeitos diretos e indiretos. A secreção de insulina por células b pancreáticas pode ser diretamente comprometida pela destruição das próprias células b ou por interferência no mecanismo normal da secreção estimulada de insulina. Pentamidina, um agente anti-helmíntico amplamente usado e ativo contra Pneumocystis carinii, produz necrose seletiva de célula b e reduz irreversivelmente as respostas de células b a secretagogos de glicose e não-glicose, após causar inicialmente a liberação citolítica da insulina [47]. Em contraste, a difenil-hidantoína, em níveis sangüíneos terapêuticos, reduz reversivelmente a primeira e segunda fase da liberação da insulina, por meio da inibição do influxo de cálcio para dentro da célula b através dos canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem [48]. Ao contrário da difenil-hidantoína, acreditava-se que os diuréticos à base de tiazida afetavam adversamente a secreção de insulina e promoviam intolerância à glicose indiretamente através da produção de hipocalemia [49], de uma maneira semelhante àquela proposta para o hiperaldosteronismo primário. Embora a prevenção ou correção da hipocalemia de fato alivie a intolerância à glicose induzida pela tiazida, foram descritos efeitos diretos das próprias tiazidas sobre a secreção de célula b. Diferentemente do composto estruturalmente relacionado diazóxido, as tiazidas não hiperpolarizam as células b pela abertura dos canais de potássio sensíveis ao trifosfato de adenosina fechados pelas sulfonliuréias [50]. Pelo contrário, ele, assim como a difenil-hidantoína, pode afetar o acoplamento estímulo-secreção na célula b através da inibição da captação de cálcio [51]. Similarmente, os diuréticos de alça, que se acredita que compartilhem um efeito indireto sobre a secreção de células b mediada através da hipocalemia, também afetam diretamente a secreção de insulina inibindo a função de bomba de cloreto na membrana de células b [52].

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