FIGURA 4-7
A região do antígeno leucocitário humano (HLA - Human Leukocyte Antigen) localizado no braço curto do cromossomo 6. Esta região tem aproximadamente 3,5 centimorgans de comprimento e inclui loci das classes I, II e III. Produtos de genes da classe I (ie, HLA-A, HLA-B e HLA-C) são expressos em todas as células nucleadas e servem como os antígenos clássicos do transplante. Estas proteínas apresentam peptídios antigênicos às células T CD8+. Os produtos de genes da classe II estão restritos em expressão às células apresentadoras de antígeno (eg, macrófagos, células dendríticas e células B) e têm como função apresentar peptídios às células T CD4+. Os produtos de genes da classe III incluem proteínas de complemento (eg, B, C2 e C4) e fator de necrose tumoral (TNF).

FIGURA 4-8
Risco familiar de desenvolver diabetes tipo 1 em função da relação com o probando (caso índice) da doença. A prevalência da doença (DM) é de 30% a 50% em gêmeos (não mostrado), 20% em irmãos idênticos quanto ao antígeno leucocitário humano (paciente A,C), 5% em irmãos haploidêndicos (A,D; B,C) e 1% em irmãos não-idênticos (B,D). O modo de herança permanece um enigma. Foram propostos padrões tanto dominantes quanto recessivos; entretanto, nenhum modelo explica adequadamente o diabetes tipo 1. Esta linha de investigação é adicionalmente complicada pelas interações potenciais entre genes e fatores ambientais, bem como evidências de natureza poligênica (ie, atualmente 20 loci adicionais) da doença. Além disto, o risco de desenvolvimento de diabetes é maior em descendentes de um pai com diabetes tipo 1 que em descendentes de uma mãe com o distúrbio. O risco durante toda a vida para parentes em primeiro grau é de 5% a 8%. A probabilidade é mostrada em relação à herança de haplótipos HLA, que é indicada como A, B, C, D.

FIGURA 4-9
Tipos de HLA-DR e HLA-DQ e risco de diabetes tipo 1. Note que estas associações são representativas daquelas mais freqüentemente observadas em brancos com uma forte influência genética norte-européia. Curiosamente, variâncias em suscetibilidade e em resistência dos tipos de antígeno leucocitário humano (HLA) foram notadas com diabetes tipo 1 em pacientes de diferentes misturas étnicas, especialmente naqueles de ascendência asiática. Aproximadamente 95% dos brancos com diabetes tipo 1 têm HLA-DR3 ou HLA-DR4. Entretanto, a suscetibilidade parece residir predominantemente nos alelos HLA-DQ sob a influência de HLA-DR. Além disto, dependendo dos haplótipos específicos herdados, o risco pode ser modificado pela presença de um alelo de forte suscetibilidade ou resistência, eg, DQB1*0602.

FIGURA 4-10
Localização e marcadores para os intervalos de suscetibilidade relatados para o diabetes tipo 1 humano. Estudos nas últimas 2 décadas sugeriram que um grande número de genes ou de intervalos genéticos pode estar implicado na patogênese do diabetes tipo 1 [6,7]. Estes genes são conhecidos como genes de suscetibilidade que, por definição, aumentam ou modificam o risco da doença. Os genes de suscetibilidade não são necessários nem suficientes para o desenvolvimento da doença. Portanto, alguns portadores de gene podem jamais desenvolver a doença, ao passo que alguns não-portadores podem desenvolver diabetes tipo 1. Os loci IDDM1 (que contêm as regiões HLA-DR e HLA-DQ) são o único intervalo de suscetibilidade maior, respondendo por 30% a 50% do risco agregado total para diabetes tipo 1.

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