  FIGURA 5-12
Patogênese das complicações. O mecanismo ou mecanismos específicos que causam as complicações microvasculares e neurológicas do diabetes ainda não foram identificados. Vários fatores contribuintes óbvios, porém, foram observados em estudos epidemiológicos, modelos animais e estudos intervencionais. Embora seja provável que nenhum mecanismo isolado explique as inúmeras complicações, a glicemia parece ser uma causa de base de todas elas, como demonstrado em estudos como o Diabetes Control and Complications Trial [2]. É provável que diferentes estágios clínicos de complicações específicas, eg, retinopatia não-proliferativa e proliferativa, tenham diferentes causas. A suscetibilidade genética à retinopatia e neuropatia é sugerida por aglomeração familiar [20]. É fato bem conhecido que a hipertensão e a gravidez aceleram o desenvolvimento de retinopatia e nefropatia. Além disto, estudos intervencionais empregando agentes anti-hipertensivos e, em especial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina demonstraram atenuação da progressão de outra forma inexorável da nefropatia [21-23].
 FIGURA 5-13
Complicações de longo prazo do diabetes tipo 1 e os riscos de desenvolvimento de manifestações clínicas de complicações especificadas. Os dados de algumas complicações são escassos. As estimativas fornecidas refletem a era antes do estudo Diabetes Control and Complications Trial. Prevê-se que a terapia intensiva do diabetes tipo 1 reduza em 50% a 80% o desenvolvimento de retinopatia, nefropatia e neuropatia durante toda a vida. O efeito global das complicações diabéticas resulta numa redução substancial de 15 anos de tempo de vida, predominantemente por causa do desenvolvimento de nefropatia e doença cardiovascular.
 FIGURA 5-14
No estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), a retinopatia mensurada em 18.000 conjuntos de fotografias, com fotografia estereocóspica de sete campos do fundo obtida a cada 6 meses. O desenvolvimento e progressão da retinopatia em virtualmente todos os estágios foram reduzidos pela terapia intensiva. A, A coorte de prevenção primária teve diabetes de 1 a 5 anos de duração e nenhuma retinopatia no período basal. Na coorte primária, o desenvolvimento de microaneurismas sustentados, definidos com um ou mais microaneurismas detectados em dois exames consecutivos em intervalo de 6 meses, e de progressão sustentada de três etapas ou mais de acordo com a escala do Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), foram reduzidos em 27% e 76% (P<0,002), respectivamente. B, A coorte de intervenção secundária foi definida como aquela com diabetes de 1 a 15 anos de duração e pelo menos um microaneurisma em qualquer um dos olhos na linha basal. Na coorte de intervenção secundária, a terapia intensiva foi altamente eficaz na redução da progressão para níveis mais graves de retinopatia, inclusive uma redução de 34% na progressão de três etapas ou mais (P<0,001) e uma redução de 47% na retinopatia não-proliferativa grave (P<0,02) (alerta DCCT). C, O desenvolvimento de retinopatia ainda mais grave, definida como neovascularização seja no disco ou outro lugar, foi reduzido em 48% (P<0,02). (Adaptado de DCCT Research Group [24].)
 FIGURA 5-15
Nefropatia. A nefropatia em pacientes com diabetes tipo 1 progride através de vários estágios, geralmente ao longo de 15 a 25 anos. O desenvolvimento de microalbuminúria, definida como excreção de albumina por 24 horas entre 20 e 40 mg, é o primeiro estágio detectável, progredindo para albuminúria clínica (>300 mg de excreção de albumina por 24 h), geralmente durante mais de uma década. A excreção de albumina progride até o nível compatível com síndrome nefrótica, seguido de redução do ritmo de filtração glomerular e culminando na doença renal em estágio final. A hipertensão acompanha uniformemente o desenvolvimento de nefropatia. Foi demonstrado que o tratamento da hipertensão, especialmente com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), e o uso de inibidores da ECA durante o estágio microalbuminúrico, mesmo na ausência de hipertensão, atenuam o ritmo de progressão da nefropatia. O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demonstrou um efeito uniformemente benéfico da terapia intensiva sobre o desenvolvimento da microalbuminúria (40 mg/24 h). A, Em pacientes com prevenção primária, uma redução de risco de 34% (P=0,04).
 FIGURA 5-15 (Continuação)
B, Em pacientes com intervenção secundária, uma redução de 43% (P<0,0001). C, Uma redução de 56% no desenvolvimento de estágios mais avançados de nefropatia, como albuminúria clínica (P<0,01). (Adaptado de DCCT Research Group [25].)
 FIGURA 5-16
Glicemia e complicações. O estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizou análises primárias comparando os efeitos da terapia intensiva e convencional sobre complicações de longo prazo. Além disto, o DCCT realizou análises secundárias examinando as relações entre glicemia (média de todos os valores de hemoglobina A1c [HbA 1c] de cada indivíduo durante o ensaio clínico) e o desenvolvimento ou progressão de complicações, independentemente da designação de tratamento. Estas análises fornecem uma avaliação do risco esperado para diferentes complicações com base na HbA1c atingida. A,Taxa de progressão de retinopatia nos grupos combinados de tratamento. B,Taxa de desenvolvimento de microalbuminúria (>40 mg/24 h) nos grupos combinados de tratamento. Além disto, pode-se calcular a redução de risco para uma redução especificada em HbA1c(C). (Adaptado de DCCT Research Group [9].)
 FIGURA 5-17
Preservação da secreção endógena de insulina com terapia intensiva. No estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), pacientes com diabetes com menos de 5 anos de duração poderiam apresentar um modesto grau de secreção residual de insulina (nível de peptídio-C de 0,2- 0,5 pmol/mL 90 min após uma refeição padronizada). Dos pacientes, 303 satisfizeram este critério; 138 foram randomicamente designados à terapia intensiva e 165 à terapia convencional. Durante o DCCT, foram realizados repetidos testes de secreção de insulina endógena. Como mostrado, a terapia intensiva foi mais propensa a preservar a secreção endógena de insulina que a terapia convencional, prolongando a secreção residual por pelo menos 2 anos. Em comparação com pacientes da terapia intensiva sem secreção residual de insulina, aqueles do grupo do tratamento intensivo com secreção residual de insulina mantiveram níveis mais baixos de hemoglobina A1c com menos insulina exógena e apresentaram hipoglicemia grave menos freqüente e um menor risco de progressão da retinopatia. Portanto, a preservação da secreção endógena de insulina é clinicamente importante, facilitando a implementação segura da terapia intensiva. A terapia intensiva deve ser iniciada o mais cedo possível no curso do diabetes tipo 1. (Adaptado de DCCT Research Group [26].)
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